Giới thiệu
Ketamine đã được sử dụng lâm sàng trong hơn nửa thế kỷ, chủ yếu trong việc cung cấp thuốc mê. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, một loạt các đặc tính dược lý của ketamine đã được phát hiện, mở rộng khả năng sử dụng thuốc ngoài vai trò gây mê truyền thống. Mục đích của bài đánh giá ngắn này là kiểm tra các tài liệu xung quanh tác dụng dược lý của ketamine và đưa ra bằng chứng về khả năng sử dụng bổ sung ở chó và mèo .
Dược học
Phân tử ketamine (2-(O-chlorophenyl)-2-metylamino cyclohexanone) có trọng lượng phân tử là 238. Ketamine được điều chế dưới dạng hỗn hợp racemic của các đồng phân lập thể S và R, trong dung dịch axit nhẹ (pH 3,5-5,5), là hòa tan tự do trong nước và có pKa là 7,5 .
Ketamine cũng có các đặc tính dược động học sau :
|
Hiệu lực sinh học |
IV: 100% IM: 93% Miệng : 20-25% |
| Liên kết protein | 20-50% |
| Loại bỏ nửa chu kì | 2 – 3 giờ |
| Sự trao đổi chất | Gan – P450 cytochrom |
| Chất chuyển hóa | Norketamine Dehydronorketamine |
| Bài tiết | Quả thận |
Cơ chế hoạt động
Ketamine tác động lên hệ thần kinh trung ương theo cơ chế sau
- Đối kháng thụ thể NMDA trong CNS và thụ thể tủy sống
- Giảm giải phóng glutamate trước synap
- Điều chế chất chủ vận thụ thể Mu
- Điều chế chất chủ vận thụ thể Kappa
- kích thích thụ thể dopamin
- Điều chế thụ thể AMPA
- Đối kháng thụ thể monoamine
- Đối kháng thụ thể Muscarinic
- Đối kháng thụ thể nicotinic
Ketamine cũng có một số đặc tính gây tê cục bộ, có khả năng qua trung gian ức chế kênh natri.
Tác dụng lâm sàng
Hiệu ứng thần kinh:
Ketamine gây mê được mô tả là phân ly, đặc trưng bởi sự phân ly chức năng và điện sinh lý giữa đồi thị tân vỏ não và hệ viền. Ketamine tạo ra thuốc mê với các đặc điểm sau:
- Chứng cứng khớp
- Catatonia: tách rời khỏi thực tại, mất ý thức
- Mở mắt +/- rung giật nhãn cầu chậm
- Giác mạc và phản xạ ánh sáng đồng tử còn nguyên vẹn
- Hypertonus với các chuyển động / co thắt cơ không thường xuyên
- Tăng tiết nước bọt và chảy nước mắt
- Mất trí nhớ
Ketamine có đặc tính chống động kinh, mặc dù làm tăng kích thích ở các tế bào thần kinh thalamus và limbic, do ức chế sự lan truyền cơn động kinh ở các tế bào thần kinh vỏ não.
Ketamine có đặc tính giảm đau, điều tiết bởi sự đối kháng thụ thể NMDA, xảy ra ở liều dưới mức gây mê và thông qua sự ức chế trực tiếp nitric oxide synthase . Ketamine cũng ngăn chặn và thậm chí có thể đảo ngược quá trình giải mẫn cảm với thụ thể opioid bằng cách ảnh hưởng đến mức độ phosphoryl. Ngoài ra, ketamine kích hoạt giải phóng serotonin và noradrenaline, đồng thời ức chế tái hấp thu, tiếp tục góp phần tạo ra tác dụng giảm đau .
Ketamine làm tăng tốc độ trao đổi chất của não, cũng như lưu lượng máu não và áp lực nội sọ. Mặc dù vậy, các nghiên cứu về đồng phân S của ketamine cho thấy nó không ảnh hưởng đến quá trình tự điều hòa mạch máu não.
Ketamine có tác dụng bảo vệ thần kinh, bằng cách giảm dòng canxi nội bào bất thường và tích lũy glutamate điều tiết bởi NMDA, cũng như điều hòa miễn dịch sau tổn thương thần kinh .
Ketamine dường như có tác dụng ức chế cơn đau mãn tính kéo dài sau khi loại bỏ thuốc. Ketamine dùng tại thời điểm phẫu thuật đã được báo cáo là hạn chế sự phát triển của cơn đau mãn tính trong khoảng 30-180 ngày sau phẫu thuật ở người. Một liều duy nhất (liều thấp) ketamine có thể làm giảm cơn đau liên tục có nguồn gốc thần kinh và chứng tăng cảm đau trong tối đa 2-3 giờ. Hiện tại cơ chế chính xác của việc giảm đau kéo dài này vẫn chưa rõ ràng, nhưng được cho là bao gồm những thay đổi trong các tầng tế bào làm gián đoạn quá trình lan truyền của những thay đổi liên quan đến sự phát triển cơn đau mãn tính bao gồm các lộ trình biểu hiện gen liên quan đến cơn đau mãn tính, bao gồm biểu hiện thụ thể NMDA, kích hoạt tế bào hình sao và cấu trúc, chức năng khớp thần kinh dẫn đến tác dụng giảm đau tồn tại lâu hơn sự hiện diện có thể phát hiện được của thuốc.
Tác dụng tim mạch :
Cảm ứng Ketamine gây ra phản ứng của hệ thần kinh giao cảm, làm tăng nhịp tim, huyết áp tâm thu và huyết áp động mạch trung bình, và cung lượng tim. Thật thú vị, khi được áp dụng trực tiếp vào cơ tim trong các nghiên cứu thực nghiệm, ketamine có tác dụng ức chế cơ tim trực tiếp.
Khi được truyền liên tục, các phản ứng tim mạch quan sát được đã đề cập ở trên bị giảm sút, mặc dù huyết áp và cung lượng tim vẫn được duy trì.
Hiệu ứng hô hấp :
Ketamine có những tác dụng sau đối với hệ hô hấp:
- Ảnh hưởng tối thiểu đến trung khu điều hòa hô hấp mặc dù tốc độ thông khí giảm thoáng qua có thể xảy ra sau khi tiêm bolus.
- Giãn phế quản thông qua giãn cơ trơn phế quản
- Cải thiện độ giãn nở của phổi
- Duy trì sự co bóp của cơ hoành, dẫn đến duy trì lực hô hấp
Chức năng miễn dịch :
Ketamine làm giảm đáng kể hoạt hóa bạch cầu và tiểu cầu trong tình trạng thiếu oxy máu và nhiễm trùng huyết, bằng cách giảm độ bám dính tại các vị trí tổn thương mô. Điều này ngăn chặn việc sản xuất cytokine gây viêm, tạo ra tác dụng chống viêm.
Công dụng lâm sàng của Ketamine: Hiện tại và tương lai
Gây Mê Tổng Quát
Ketamine gây mê toàn thân, phân ly ở cả động vật và người. Như đã mô tả ở trên, gây mê phân ly là một hình thức gây mê không có tình trạng mất ý thức hoàn toàn, nhưng được đặc trưng bởi chứng căng trương lực, chứng giữ nguyên trạng và mất trí nhớ.
Ketamine có thể được tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc qua niêm mạc miệng hoặc mũi mặc dù uống hoặc nhỏ mũi thường dẫn đến an thần, thay vì gây mê, do giảm khả dụng sinh học của thuốc.
Ketamine thường được kết hợp với thuốc giãn cơ xương, chẳng hạn như benzodiazepin, để cải thiện sự giãn cơ trong gây mê, do đó cải thiện chất lượng gây mê ở những bệnh nhân cần phẫu thuật hoặc thao tác dưới gây mê.
Ngoài ra, việc sử dụng truyền liên tục ketamine trong gây mê có tác dụng tiết kiệm MAC, có thể cải thiện sự ổn định huyết động ở những bệnh nhân bị tổn thương khi gây mê .
Giảm đau
Bên cạnh việc gây mê và duy trì thuốc mê, ketamine được coi hữu ích như một tác nhân tiết kiệm opioid trong việc duy trì thuốc giảm đau ở những bệnh nhân nguy kịch . Bệnh nhân được truyền ketamine có nhiều khả năng đạt được điểm đau mục tiêu hơn so với những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc phiện và thuốc an thần không có ketamine . Ngoài ra, truyền ketamine làm giảm yêu cầu sử dụng thuốc an thần đồng thời ở bệnh nhân thở máy, đồng thời cải thiện tiêu chí an thần mục tiêu . Tương tự như vậy ở chó, một nghiên cứu cho thấy truyền tĩnh mạch ketamine trước và trong 18 giờ sau phẫu thuật giúp cải thiện mức độ đau trong 3 ngày sau phẫu thuật khi so sánh với bệnh nhân đối chứng .
Ketamine cũng đã được sử dụng như một chất gây tê cục bộ bổ trợ, bên cạnh các thuốc kênh natri như lidocain hoặc bupivacain, cả trong các dây thần kinh ngoại biên và trong giảm đau ngoài màng cứng .
Chống Viêm
Ketamine đã được chứng minh là có tác dụng ức chế phản ứng viêm sau chấn thương và phẫu thuật. Ketamine làm giảm sản xuất các cytokine gây viêm do phản ứng miễn dịch, bao gồm:
- Interleukin-6
- Yếu tố hoại tử khối u-alpha
- Protein phản ứng C
- Tổng hợp oxit nitric cảm ứng
Tác dụng chống viêm của ketamine được quan sát thấy khi dùng cả trước và sau tổn thương mô và kích thích miễn dịch, cho thấy lợi ích tiềm tàng trong việc điều chỉnh phản ứng viêm sau tổn thương mô, cũng như trong giai đoạn trước phẫu thuật .
Thuốc chống trầm cảm
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng truyền ketamine có tác dụng chống trầm cảm trong vòng 2 giờ và kéo dài trung bình 7 ngày ở những bệnh nhân kháng thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn. Ngoài ra, dùng ketamine đường uống hoặc nhỏ mũi dường như mang lại lợi ích lâm sàng tương tự như truyền tĩnh mạch.
Cơ chế tác dụng chống trầm cảm của ketamine vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng dường như cần phải kích thích thụ thể opioid nội sinh , phối hợp với ít nhất một số cơ chế hoạt động của ketamine, bao gồm đối kháng thụ thể NMDA và tác dụng dopaminergic, trong số những cơ chế khác .
Chấn thương sọ não
Duy trì đủ mức độ an thần và giảm đau đóng vai trò chính trong việc kiểm soát chấn thương sọ não (TBI). Cho đến nay, vẫn chưa rõ loại thuốc hoặc sự kết hợp thuốc nào hiệu quả nhất trong việc đạt được những mục tiêu này.
Việc sử dụng ketamine làm thuốc an thần, giảm đau và gây mê ở bệnh nhân chấn thương sọ não rất được quan tâm, bởi vì ketamine có thể có lợi ở bệnh nhân chấn thương sọ não , do các đặc tính sau:
- Duy trì huyết áp động mạch tâm thu sau khi dùng thuốc
- Duy trì chức năng hô hấp sau khi dùng
- Tác dụng chống viêm, như đã nêu trước đây
- Ức chế cái gọi là “khử cực lan rộng” , xảy ra do mất gradient ion xuyên màng được thấy trong vài giờ đến vài ngày sau chấn thương não, do thiếu máu cục bộ não và cung cấp năng lượng và oxy bất thường cho não. Ketamine có tác dụng làm tăng phóng điện tế bào thần kinh tần số beta, làm giảm sự lan truyền khử cực lan rộng.
Mặc dù có những ưu điểm về mặt lý thuyết, vẫn còn lo ngại rằng ketamine có thể làm tăng áp lực nội sọ ở những bệnh nhân bị chấn thương sọ não, do đó làm giảm áp lực tưới máu não. Tuy nhiên, khi xem xét các quần thể bị chấn thương sọ não nghiêm trọng, ketamine được phát hiện là không làm tăng áp lực nội sọ ở những bệnh nhân được thở máy an thần và bình thường và được phát hiện là làm giảm áp lực nội sọ trong một số trường hợp được chọn.
Kết luận
Việc sử dụng ketamine để gây mê và duy trì gây mê toàn thân đã được nghiên cứu kỹ lưỡng. Khi kết hợp với thuốc giãn cơ như benzodiazepin, ketamine mang lại tác dụng giảm đau tuyệt vời và ổn định huyết động, được quan tâm và sử dụng đặc biệt ở những bệnh nhân bị tổn thương, bao gồm cả những người bị tổn thương mô hoặc bệnh tật, bao gồm cả chấn thương sọ não.
Tác dụng giảm đau tiết kiệm opioid của truyền liên tục ketamine liều thấp cũng được biết đến. Chúng tạo ra tác dụng an thần tối thiểu, giảm đau hiệu quả và làm chậm quá trình dung nạp opioid. Quan sát thấy rằng hiệu quả lâm sàng của thuốc giảm đau ketamine có thể tồn tại lâu dài vượt quá sự bài tiết của thuốc rất đáng quan tâm và với nhiều bằng chứng hơn, có thể đóng vai trò là một liệu pháp tiềm năng để kiểm soát cơn đau lâu dài ở một số bệnh nhân.
Tác dụng chống viêm của ketamine cũng đáng được nghiên cứu thêm. Hiện tại, có thể có những lợi ích về mặt lý thuyết đối với việc sử dụng truyền ketamine trong điều trị chấn thương sọ não, cũng như ở những bệnh nhân bị chấn thương cấp tính hoặc các bệnh viêm nhiễm khác, bao gồm SIRS và nhiễm trùng huyết. Các nghiên cứu hiện tại cho thấy tác động huyết động có hại tối thiểu của việc truyền ketamine ở những bệnh nhân như vậy, nhưng mức độ bằng chứng về kết quả có lợi hiện chưa rõ ràng ở cả người và chó và mèo, mặc dù có những nghiên cứu đầy hứa hẹn.
Cách ketamine tạo ra những hiệu ứng này vượt xa sự đối kháng thụ thể NMDA đơn giản. Ngoài sự đối kháng thụ thể NMDA, ketamine ảnh hưởng đến một loạt các quá trình tế bào thần kinh nội bào, thông qua các cơ chế khác nhau ảnh hưởng đến tín hiệu tế bào, kích thích hoặc đối kháng thụ thể và các tầng tín hiệu tế bào. Nghiên cứu sâu hơn về các cơ chế này và tác dụng của chúng đối với các quá trình tế bào sẽ nâng cao hiểu biết của chúng ta về giá trị tiềm năng của ketamine ngoài vai trò truyền thống của nó trong điều trị gây mê và giảm đau cấp tính.